供者型复发尊龙凯时的解决方案-尊龙凯时

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白血病复发是造血干细胞移植(allo-hsct)失败的主要原因之一。根据复发时肿瘤负荷分为血液学复发、细胞遗传学和(或)分子生物学复发；从复发部位上可分为髓内复发、髓外复发和髓内伴髓外复发；根据肿瘤细胞来源可分为供者型复发和受者型复发。供者型复发（dcl）比较罕见，最近几年随着检测技术进步，报道案例逐渐增多。研究供者型复发对于后续治疗方案、供者选择及白血病发病机制都有着重要作用[1]。

供者型复发发生率及特点
第一例供者型复发1971年由fialkow等报道[2]，几十年来文献报道病例逐渐增加（图1）[3]，供者型复发发生率目前尚无确定统计，不同中心结果有一定差距，一般认为占移植后复发病例的5%[4]。boyd等报道约占造血干细胞移植的1.2%[4]，东京脐血库统计为0.84%[5] ，国内几家移植中心早期报道发生率占移植数量1/7到1/60不等[6-8]。

图1：供者型复发文献报道病例数统计

供者型复发初诊时以aml、all和cml患者居多（图2）[3]，复发后疾病类型有一定转变，主要为aml、all和mds，移植后发生供者型复发的中位时间为20-29月。供者年龄和性别对供者型复发无影响，而供者型复发约80%供患者之间有亲缘关系[1] ，大部分为兄弟姐妹。通过对73例文献报道中的dcl供者进行统计，62例在文献发表时为健康状态，9例供者发生血液系统肿瘤，2例供者发生非血液系统肿瘤[3]。

图2：供者型复发初诊（左）和复发（右）疾病类型统计[3]

供者型复发检测方法
pcr-str – 复发时供者嵌合率为完全嵌合（主要检测方法）[1] [9]；
核型分析 – 复发时染色体仍为供者核型（主要检测方法）[1] [9]；
hla分型 – 复发时为供者hla基因型（报道少）[6]；
fish – 复发时供者嵌合率为完全嵌合。
主流研究以pcr-str结合核型分析确定是否为供者型复发，对于非全相合移植患者亦有用hla分型方法确认供者型复发。

供者型复发机制及相关研究
dcl发生机制目前尚不清楚,可能与供者基因型不稳定、受者骨髓造血微环境异常,移植后大量免疫抑制剂的使用和免疫监视能力下降有关。供者细胞基因本身可能有一定缺陷，移植进入患者体内后遭受的“二次打击”和“多重打击”导致供者细胞癌变[1] [3]。
近年来随着分子生物学技术发展，研究供者型复发前后供者细胞基因差异的文章屡有发表，研究发现dcl供者在移植前与复发后相比至少存在一个共有基因变异，说明有遗传性或获得性基因变异的供者更容易导致dcl发生[3]。虽然有部分报道，但是在供者选择时是否有必要对供者进行遗传性基因变异筛查为时尚早，仍需要更多临床案例及研究，以确定基因变异与供者型复发关系。随着二代测序技术发展，全外显子组测序和全基因组测序的普及，未来基于基于基因变异与供者型复发关系的研究会有更大突破。

表1：供者型复发初诊（左）和复发（右）时供者基因检测汇总[3]

供者型复发预后及治疗
供者型复发预后差，国外统计53例患者存活曲线如图3所示，后续治疗以化疗和二次移植为主[1]。国内报道患者存活时间短，大多放弃治疗[6-8]。国外有用5-阿扎胞苷治疗mds供者型复发的成功案例[10]。

图3：53例患者供者型复发确诊后存活时间统计

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临床上会遇到患者出现血液学复发而供者嵌合率仍为完全嵌合的情况，遇到类似案例首先看样本类型，骨髓相比外周敏感，推荐用骨髓做tca。如骨髓标本供者嵌合率仍为完全嵌合，考虑供者型复发。
cstb供者型复发检测方案：pcr-str 核型分析（从基因层面和染色体层面看供者细胞占比），公司同时提供其他检测方法如fish，hla分型。
cstb供者型复发科研方案：二代测序 一代测序 数字pcr基因检测方案。荻硕贝肯针对血液系统疾病有市场上最全的ngs测序方案，包含全外显子组测序和多钟疾病亚型panel，血液系统疾病相关基因一网打尽，深入分析；另外针对单个或特定基因可选择一代测序，节约成本；针对单个或特定位点可选择数字pcr，实现精准定量。客户可以根据需要选择不同方案针对临床上确定的供者型复发案例对移植前供者和复发时患者进行测序分析，研究肿瘤发生及供者复发分子机制。

参考文献：
[1] wiseman d h. donor cell leukemia: a review[j]. biology of blood and marrow transplantation, 2011, 17(6): 771-789.
[2] fialkow p j, bryant j i, thomas e d, et al. leukaemic transformation of engrafted human marrow cells in vivo[j]. the lancet, 1971, 297(7693): 251-255.
[3] suárez-gonzález j, martínez-laperche c, kwon m, et al. donor cell–derived hematologic neoplasms after hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review[j]. biology of blood and marrow transplantation, 2018, 24(7): 1505-1513.
[4] boyd c n, ramberg r c, thomas e d. the incidence of recurrence of leukemia in donor cells after allogeneic bone marrow transplantation[j]. leukemia research, 1982, 6(6): 833-837.
[5] nagamura-inoue t, kodo h, takahashi t a, et al. four cases of donor cell-derived aml following unrelated cord blood transplantation for adult patients: experiences of the tokyo cord blood bank[j]. cytotherapy, 2007, 9(8): 727-728.
[6] 刘静,王恒湘,纪树荃,等.半相合骨髓移植术后供者源白血病复发[j]. 临床血液学杂志, 2006, 19(4):198-200.
[7] 朱玲,王恒湘,刘静,等.急性白血病患者hla半倍相合骨髓移植后供者源复发2例[d]. , 2006.
[8] 肖广芬,陈焱,黄细莲,等.异基因造血干细胞移植术后供体型复发及文献复习[d]. , 2005.
[9] xiao h, shi j, luo y, et al. first report of multiple cebpa mutations contributing to donor origin of leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[j]. blood, 2011, 117(19): 5257-5260.
[10] jennane s, el haddad m, mahtat e m, et al. successful treatment of donor cell derived myelodysplastic syndrome with 5-azacytidine[c]//annales de biologie clinique. 2017, 75(6): 713.

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