hla与疾病及治疗相关性研究汇总-尊龙凯时

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hla (human leucocyte antigen, hla)：人类白细胞抗原，是由一系列紧密连锁的基因座位所表达的具有高度多态性的复合体。hla是人体生物学“身份证”，能识别自我和非我，并通过免疫反应排除非我，从而保持个体完整性。不同个体对疾病易感性的差异在很大程度上是由遗传因素决定的，现将目前已报道的hla与疾病及治疗相关性汇总如下：

hla与自身免疫性疾病
1.风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）：☆☆☆
hla-dqb1*02 、dqb1*06、 dpb1*0101、*0402和*0501 与风湿性关节炎发生呈负相关，携带dqb1*04、dpb1*0401和 *0601发生风湿性关节炎风险高[1] [2] 。
2.ⅰ型糖尿病（type i diabetes）：☆☆☆
hla-dqa1*0103，dqa1*0201，dqa1*0401，dqb1*0301，dqb1*0402， dqb1*0501， dqb1*0503， dqb1*0601，dqb1*0602， drb1*07，drb1*08，drb1*12，drb1*13， drb1*14，drb1*16，drb1*0406与ⅰ型糖尿病发生呈负相关，携带dqa1*0301， dqa1*0501， dqb1*0201，dqb1*0302， drb1*04， drb1*0301， drb1*0901 发生ⅰ型糖尿病风险高[3]。
3.光化性痒疹（actinic prurigo） ：☆☆☆
携带drb1*03:01 发生光化性痒疹风险高，or=3.89[4]。
4.阿狄森氏病（addison’s disease）：☆☆☆
携带drb1*03:01 和drb1*04:04发生阿狄森氏病风险高，其杂合组合后风险更高，or=22.13[5]。
5.强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis ）：☆☆☆☆☆
携带 hla-b27, 特别是hla-b27*02和 hla-b27*04是发生强直性脊柱炎的危险因素[6]。
6.白塞综合征（behcet’s disease）：☆☆☆☆☆
携带 hla-b51是发生白塞综合征危险因素，or=9.27[7] 。
7.乳糜泻（celiac disease）：☆☆☆☆☆
携带hla hla-dq2和hla-dq8是发生白塞综合征危险因素[8]。hla-dq2和hla-dq8检测是排除乳糜泻常用的指标，应在未明确诊断乳糜泻前进行，如乳糜泻特异性抗体阴性或小肠近端活检标本轻度浸润改变。对于临床高度怀疑乳糜泻，存在特异性乳糜泻抗体，指南建议进行hla-dq2和hla-dq8分析，加强诊断力度。对于无症状的个体也可以先进行hla检测，以决定是否需进行乳糜泻特异性抗体检测。hla分型还可以用于对无谷蛋白膳食不敏感的乳糜泻患者的预测。
8.溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）：☆☆☆
hla- drb1*08与溃疡性结肠炎呈负相关，or=0.12，携带hla-drb1*13是发生溃疡性结肠炎危险因素，or=4.32[9]。
9.幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis) ：☆☆☆
hla-drb1*12与幼年特发性关节炎呈负相关，or=0.55， 携带hla-drb1*08 是发生幼年特发性关节炎危险因素，or=2.26[10]。
10.多发性硬化症（multiple sclerosis ）：☆☆☆
携带hla-drb1*1501是发生多发性硬化症危险因素，or=3.06[11]。
11.重症肌无力（myasthenia gravis）：☆☆☆
hla dqb*03与重症肌无力呈负相关，携带hla dqb1*05, drb1*14 和 drb1*16 是发生重症肌无力危险因素 [12]。
12.嗜睡症（narcolepsy）：☆☆☆☆☆
绝大多数嗜睡症为hla- dqb1*06:02阳性，han f等202 名中国南部嗜睡症患者均为hla- dqb1*06:02阳性[13]。
13.银屑病（psoriasis vulgaris）：☆☆☆
hla-dqa1*0501与银屑病呈负相关，携带hla-dqa1*0104 (or = 2.33), dqa1*0201 (or = 3.36)是发生银屑病危险因素 [14] 。
14.系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）：☆☆☆
hla-dr4, dr11 和 dr14与系统性红斑狼疮呈负相关，携带hla-dr3, dr9, dr15 是发生系统性红斑狼疮危险因素[15]。
15.葡萄膜炎（uveitis ）：☆☆☆☆☆
hla-b27阳性前葡萄膜炎是前葡萄膜炎最常见的类型，约占40%-70%，多见于男性，单眼或双眼交替发病[16]。
16.鸟枪弹样视网膜脉络膜病变（birdshot retinochoroidopathy）：☆☆☆☆☆
约96%鸟枪弹样视网膜脉络膜病变患者携带有hla-a29，但很多携带hla-a29并不会发生此病变，临床上hla-a29基因用于鸟枪弹样视网膜脉络膜病变诊断[17]。

hla与药物不良反应
1.卡马西平（carbamazepine）：☆☆☆☆☆
卡马西平是临床常用的一线抗癫痫药物，是神经、精神领域广泛应用的药物。其主要不良反应表现在皮肤上。cpic指南规定服用卡马西平需检测hla -b*15:02 和 hla-a*31:01两个位点，用于指导卡马西平临床用药，避免药物不良反应[18]。
2.阿巴卡韦（abacavir）：☆☆☆☆☆
阿巴卡韦是 一 种 核 苷 类 逆 转 录 酶抑制剂，可降低艾滋病患者体内的病毒载量，约 4.3%的患者出现超敏反应（hypersensitivity reaction，hsr）。cpic指南规定服用阿巴卡韦需检测hla-b*5701，携带此位点应避免服用阿巴卡韦，避免药物药物不良反应[19]。
3.别嘌呤醇（allopurinol）：☆☆☆☆☆
别嘌呤醇是一种酶抑制剂，临床广泛用于治疗高尿酸血症等相关疾病。常见的不良反应为皮疹，发生率约为 10%，以重症药疹多见。cpic指南规定服用别嘌呤醇需检测hla-b*5801，携带此位点应避免服用别嘌呤醇，避免药物药物不良反应[20]。
4.苯妥英（phenytoin）：☆☆☆☆☆
苯妥英为一种抗癫痫药，常见的不良反应为皮疹，多为斑丘疹样红斑，也有发生多型性红斑，斯蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症。cpic指南规定服用苯妥英需检测hla-b*1502，携带此位点应避免服用苯妥英，避免药物药物不良反应[20] ，另外对于非携带hla-b*1502基因型患者，还需进行cyp2c9基因型检测[21]。
5.拉莫三嗪（lamotrigine）：☆☆☆
拉莫三嗪主要用于抗癫痫治疗，用于简单部分性发作、复杂部分性发作，继发性全身直一阵挛性发作、原发性全身强直一阵痉挛发作，也可用于治疗顽固性癫痫中的综合症。携带hla-b*38:01 等位基因患者服用拉莫三嗪发生斯蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症(sjs/ten)风险高[22]。

hla与car-t
car-t细胞治疗属于过继性t细胞治疗，是用靶向肿瘤抗原的抗体可变区与t细胞受体恒定区融为一体，所以car-t细胞能以非mhc限制性的方式识别特异性肿瘤抗原，同时激活杀伤性t细胞，发挥杀伤肿瘤细胞作用。根据t细胞的来源，car-t细胞治疗可以分为患者（自体）来源和供者来源（异基因）car-t细胞治疗。
1.hla与异基因car-t治疗：☆☆☆☆☆
目前car-t大部分是自体t细胞，而患者t细胞一般都经过化疗药物治疗，数量稀少且缺乏持久性。为了突破此限制，利用供者来源的t细胞也是一种选择，其优势在于：结合car-t杀伤肿瘤细胞和供者的gvl效应，容易采集和持久性好；但是供者来源的car-t也会面临和造血干细胞移植一样的问题，需要hla配型，尽量选择hla型别相合供者，减少gvhd和移植后排斥[23]。
2.hla-a*02:01与tcr-t：☆☆☆☆☆
tcr是t细胞表面的特异性受体，与cd3结合形成tcr-cd3复合物，通过识别并结合mhc呈递的抗原从而激活t细胞，促进t细胞的分裂与分化。tcr-t的作用机制是向普通t细胞中引入新的基因，使得改造过的t细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的tcr，从而引导t细胞杀死肿瘤细胞，tcr-t细胞治疗在实体瘤方面相比car-t效果更好。
2019年3月，广州市香雪制药股份有限公司子公司广东香雪精准医疗技术有限公司（以下简称：香雪精准）收到了国家药品监督管理局签发的《临床试验通知书》，香雪精准向国家药品监督管理局提交的taest16001注射液新药临床注册申请已获得国内首个临床试验许可。taest16001注射液是香雪精准研发管线的第一个产品，taest16001针对的靶点是 hla-a*02:01及ny-eso-1抗原肽组成的复合物，使用无自我复制能力的慢病毒转导自体t细胞，表达ny-eso-1抗原特异性的tcr。临床pi研究表明，taest16001 治疗的病人其回输的t细胞在体内能够长时间维持，并体现较好的治疗效果。临床病人入组需要hla分型，筛选携带hla-a*02:01 等位基因患者。
目前已完成或者正在进行中tcr-t研究及试验主要是针对hla -a*02:01 ，jin by等在小鼠模型中研究发现针对hpv-16 e7-特异性抗原的t细胞对hpv 肿瘤小鼠具有治疗潜力，准备开展临床研究(nct02858310)[24] 。kang s等体外实验研究发现针对ny-eso-1157-165 hla-a*02:01特异性抗原的tcr-cat(tcr-细胞毒性激活t细胞) 具有良好杀伤肿瘤细胞能力[25]。另外针对wt1和hla-a*24:02靶抗原的tcr用于治疗aml和mds患者也已进入临床研究(umin000011519) [26]。相信随着研究的不断深入，会有越来越多的tcr-t治疗应用于临床。

备注：
1.or：优势比或比值比，是反应阳性人群中试验因素有无的比例与反应阴性人群中试验因素有无的比例之比；or＞1 说明暴露与疾病正相关，暴露有较高发病危险性；or＜1 说明暴露与疾病负相关，暴露有保护作用。
2.☆☆☆☆☆：代表此hla相关性已经非常明确，指南、专家共识、国际国内已经或需要开展检测服务；
☆☆☆：代表hla相关性还未非常明确，可作为科研方向。
3.cpic:  clinical pharmacogenetics implementation consortium 临床药物基因组学实施联盟
4.hla与疾病的相关性研究不仅限于汇总内容，其在心血管疾病，肾脏疾病，血液系统疾病中具有一定相关性，但未形成专家共识，仍处于科研阶段，此文未过多汇总。

参考文献：
[1] wu j, li j, li s, et al. association of hla-dqb1 polymorphisms with rheumatoid arthritis: a meta-analysis[j]. postgraduate medical journal, 2017, 93(1104): 618-625.
[2] jiang l, jiang d, han y, et al. association of hla-dpb1 polymorphisms with rheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis[j]. international journal of surgery, 2018, 52: 98-104.
[3] zhang x, wang h, luo y, et al. hla-dq, dr allele polymorphism of type 1 diabetes in the chinese population: a meta-analysis[j]. 2009.
[4] chen q, shen m, heng y k, et al. actinic prurigo in singaporean chinese: a positive association with hla‐drb 1* 03: 01[j]. photochemistry and photobiology, 2016, 92(2): 355-359.
[5] skinningsrud b, lie b a, lavant e, et al. multiple loci in the hla complex are associated with addison’s disease[j]. the journal of clinical endocrinology & metabolism, 2011, 96(10): e1703-e1708.
[6] lin h, gong y z. association of hla-b27 with ankylosing spondylitis and clinical features of the hla-b27-associated ankylosing spondylitis: a meta-analysis[j]. rheumatology international, 2017, 37(8): 1267-1280.
[7] mineshita s, tian d, wang l, et al. histocompatibility antigens associated with behçet’s disease in northern han chinese[j]. internal medicine, 1992, 31(9): 1073-1075.
[8] yuan j, zhou c, gao j, et al. prevalence of celiac disease autoimmunity among adolescents and young adults in china[j]. clinical gastroenterology and hepatology, 2017, 15(10): 1572-1579. e1.
[9] gao f, aheman a, lu j j, et al. association of hla‐drb1 alleles and anti‐neutrophil cytoplasmic antibodies in h an and uyghur patients with ulcerative colitis in c hina[j]. journal of digestive diseases, 2014, 15(6): 299-305.
[10] wu j, zeng h s. hla-drb1 allelic polymorphism in children with juvenile idiopathic arthritis[j]. zhongguo dang dai er ke za zhi= chinese journal of contemporary pediatrics, 2010, 12(5): 333-337.
[11] xiao d, ye x, zhang n, et al. a meta-analysis of interaction between epstein-barr virus and hla-drb1* 1501 on risk of multiple sclerosis[j]. scientific reports, 2015, 5: 18083.
[12] hong y, li h f, romi f, et al. hla and mu sk‐positive myasthenia gravis: a systemic review and meta‐analysis[j]. acta neurologica scandinavica, 2018, 138(3): 219-226.

[13] han f, lin l, li j, et al. hla‐dq association and allele competition in chinese narcolepsy[j]. tissue antigens, 2012, 80(4): 328-335.
[14] zhang x, wei s, yang s, et al. hla‐dqa1 and dqb1 alleles are associated with genetic susceptibility to psoriasis vulgaris in chinese han[j]. international journal of dermatology, 2004, 43(3): 181-187.
[15] niu z, zhang p, tong y. value of hla‐dr genotype in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: a meta‐analysis[j]. international journal of rheumatic diseases, 2015, 18(1): 17-28.
[16] 胡小凤, 陈巍, 卢弘. hla-b27 相关前葡萄膜炎的研究进展[j]. 眼科研究, 2009, 27(12): 1150-1153.
[17] touhami s, fardeau c, zambrowski o, et al. birdshot retinochoroidopathy: key messages[j]. journal francais d’ophtalmologie, 2016, 39(6): 560-570.
[18] phillips e j, sukasem c, whirl‐carrillo m, et al. clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for hla genotype and use of carbamazepine and oxcarbazepine: 2017 update[j]. clinical pharmacology & therapeutics, 2018, 103(4): 574-581.
[19] martin m a, klein t e, dong b j, et al. clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for hla‐b genotype and abacavir dosing[j]. clinical pharmacology & therapeutics, 2012, 91(4): 734-738.
[20] hershfield m s, callaghan j t, tassaneeyakul w, et al. clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for human leukocyte antigen‐b genotype and allopurinol dosing[j]. clinical pharmacology & therapeutics, 2013, 93(2): 153-158.
[21] caudle k e, rettie a e, whirl‐carrillo m, et al. clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for cyp2c9 and hla‐b genotypes and phenytoin dosing[j]. clinical pharmacology & therapeutics, 2014, 96(5): 542-548.
[22] mockenhaupt m, viboud c, dunant a, et al. stevens–johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. the euroscar-study[j]. journal of investigative dermatology, 2008, 128(1): 35-44.
[23] 金鑫. 供者来源 cd19-car-t 细胞在异基因造血干细胞移植后复发 b 细胞恶性肿瘤中的应用[j]. 中华血液学杂志, 2016, 37(008): 725-728.
[24] jin b y, campbell t e, draper l m, et al. engineered t cells targeting e7 mediate regression of human papillomavirus cancers in a murine model[j]. jci insight, 2018, 3(8).
[25] kang s, li y, bao y, et al. high-affinity t cell receptors redirect cytokine-activated t cells (cat) to kill cancer cells[j]. frontiers of medicine, 2019, 13(1): 69-82.
[26] tawara i, kageyama s, miyahara y, et al. safety and persistence of wt1-specific t-cell receptor gene− transduced lymphocytes in patients with aml and mds[j]. blood, 2017, 130(18): 1985-1994

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