造血干细胞移植后ta-尊龙凯时

 造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（ta-tma）是一种移植后严重的全身性并发症，常表现为不受控制的微血管病性溶血性贫血（maha），伴有持续性裂红细胞增多、溶血标志物升高、血小板减少和微血管血栓形成，导致肾脏和其他器官的缺血性损伤[1,2]。ta-tma也是非复发死亡（nrm）的一个重要因素，并与移植后较差的生存率相关[3]。早期阻断内皮损伤可能是防治ta-tma的关键，早期发现ta-tma很重要[4]。研究表明ta-tma潜在的生物标志物包括可溶性选择素、内皮损伤标志物、炎症细胞因子、sc5b-9以外的补体级联成分或血栓标志物等（如图1所示）[5]。那么，关于ta-tma的早期预测生物标志物有哪些？

                                    图1 ta-tma潜在的生物标志物

 01 sc5b-9水平早期增加预测ta-tma

 sc5b-9作为可溶性补体膜攻击复合物，是补体途径激活的标志物（图2）[6]，被纳为ta-tma的诊断指标之一，联合蛋白尿升高提示预后较差，需及早干预[7]。等通过对67例接受异基因造血干细胞移植的儿科患者进行研究（移植前和移植后第28天、56天、100天系统测量补体途径活性、组分和sc5b-9水平）[8]发现sc5b-9水平早期增加（第28天相较于基线）与移植后100天内ta-tma的发生具有强而显著的关系（p = 0.002）（图3）。当计算第28天和第0天sc5b-9值的绝对差值时，roc分析确定66 ng/ml的增加量是识别ta-tma患者的最优阈值，其敏感性为90%，特异性为84%（auc：0.869；95% ci 0.776–0.963），阴性预测值100%，阳性预测值27%。因此，sc5b-9的早期升高是后续发生ta-tma的预测生物标志物。对于那些sc5b-9水平有显著增加的患者，应尝试进行早期且频繁的监测，以便及时做出后续治疗决策。

图2 补体系统激活途径

图3 移植后ta-tma的发生与sc5b-9从基线至第28天的变化相关

 02   ba因子早期高水平预测ta-tma

 ba是补体因子b裂解后的产物，当补体旁路途径异常激活时，ba片段就像失控的齿轮，持续驱动扩增环运转，导致微血管内皮损伤可能呈指数级恶化（如图2所示）。

 okamura h等通过单中心巢式病例对照研究[9]（15例ta-tma成人恶性血液病患者和15例非ta-tma成人恶性血液病患者；移植前、移植后7天、28天、60天采样进行补体相关检测）发现ta-tma患者在异基因造血干细胞移植后第7天的ba蛋白水平异常且显著高于非ta-tma患者（图4），且移植后第7天ba作为ta-tma预测因素的roc曲线下面积（auc）为0.88，ba蛋白水平的阈值为869.1 ng/ml（图5），其阳性预测值（ppv）为100%，灵敏度为80%，特异性为100%。因此，异基因造血干细胞移植后第7天ba蛋白水平是ta-tma的有效预测生物标志物，可在更早的时间帮助临床识别ta-tma的可能。

       图4 ta-tma患者与非ta-tma患者的ba蛋白水平变化

图5 移植后第7天ba蛋白水平预测ta-tma的roc曲线（阈值为869.1 ng/ml）

 03  il-6高水平预测ta-tma

 细胞因子在补体激活和内皮细胞活化过程中起着关键作用，尤其是白细胞介素-6（il-6）作为一种促炎细胞因子可能激活内皮细胞。该团队通过对44例确诊ta-tma患者（ta-tma发病的中位时间为造血干细胞移植后 61.5 天）和44例非ta-tma患者研究，发现il-6水平超过正常上限（uln）的2倍（p=0.002）是ta-tma的独立危险因素（表1）。因此，il-6是一种有前景的ta-tma预测生物标志物。

    表1 ta-tma的预测因素分析

 04  总结

 综上所述，终末途径激活标志物sc5b-9[8]、补体因子b裂解产物ba[9]、细胞因子il-6[2]均有可能作为临床上有用的生物标志物来预警hsct后ta-tma的发生，从而帮助临床更好的管理受影响患者。期待更多相关的探索以期更好的改善患者的移植结局。

 参考文献：

 1. li a, sartain se. transplant-associated tma: the conundrum of diagnosis and treatment. hematology am soc hematol educ program. 2024 dec 6;2024(1):206-213. doi: 10.1182/hematology.2024000545.

 2. zheng r, li l, zhao j, et al. high level serum il-6 predicts occurrence of ta-tma. bone marrow transplant. 2025 mar;60(3):400-402. doi: 10.1038/s41409-024-02478-x.

 3. acosta-medina aa, sridharan m, go rs, et al. clinical outcomes and treatment strategies of adult transplant-associated thrombotic microangiopathy: external validation of harmonizing definitions and high-risk criteria. am j hematol. 2025 may;100(5):830-839. doi: 10.1002/ajh.27651.

 4. zhou x, ye y, jin a, et al. development and implementation of evidence-based, nurse-leading early warning model and healthcare quality improvement project for transplant-associated thrombotic microangiopathy: a mixed-methods, before-and-after study. bmc nurs. 2024 aug 7;23(1):535. doi: 10.1186/s12912-024-02093-7.

 5. schoettler ml, carreras e, cho b, et al. harmonizing definitions for diagnostic criteria and prognostic assessment of transplantation-associated thrombotic microangiopathy: a report on behalf of the european society for blood and marrow transplantation, american society for transplantation and cellular therapy, asia-pacific blood and marrow transplantation group, and center for international blood and marrow transplant research. transplant cell ther. 2023 mar;29(3):151-163. doi: 10.1016/j.jtct.2022.11.015.

 6. ohtani k. complement-related proteins and their measurements: the current status of clinical investigation. nephron. 2020;144 suppl 1:7-12. doi: 10.1159/000512494.

 7. 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组. 造血干细胞移植相关血栓性微血管病诊断和治疗中国专家共识（2021年版）[j]. 中华血液学杂志,2021,42(03)：177-184.

 8. mezö b, horváth o, sinkovits g, veszeli n, kriván g, prohászka z. validation of early increase in complement activation marker sc5b-9 as a predictive biomarker for the development of thrombotic microangiopathy after stem cell transplantation. front med (lausanne). 2020 oct 6;7:569291. doi: 10.3389/fmed.2020.569291.

 9. okamura h, nakamae h, shindo t, et al. early elevation of complement factor ba is a predictive biomarker for transplant-associated thrombotic microangiopathy. front immunol. 2021 jul 13;12:695037. doi: 10.3389/fimmu.2021.695037.